Racionāla nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana: efektivitātes un drošības līdzsvars

M.V. Žuravļeva, MD, DSc, prof.
GBOU VPO "Pirmā Maskavas Valsts medicīnas universitāte, kas nosaukta pēc TIEM. Sečenovs "Krievijas Veselības ministrija, Iekšējo slimību klīniskās farmakoloģijas un propedeutikas departaments

Izšķir lielu slimību grupu, kuras svarīga patoģenētiskā saikne ir skāba kuņģa satura ietekme uz kuņģa-zarnu trakta augšējā (GIT) gļotādu. Tās ir kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla (DPC); gastroezofageālā refluksa slimība (GERD); čūlas, kas saistītas ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL); hronisks gastrīts ar dispepsiju, kas nav čūla; simptomātiskas čūlas ar Zollingera-Elisona sindromu; gastroenteroanastomozes peptiskas čūlas utt. Nelīdzsvarotība starp kuņģa satura agresijas faktoriem un kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādas aizsargājošajiem faktoriem ir klasiska peptiskās čūlas slimības patoģenēzes koncepcija. Jautājumi par racionālu farmakoterapiju no skābēm atkarīgām augšējā kuņģa-zarnu trakta slimībām ir vieni no vissteidzamākajiem, jo ​​ir plaši izplatīta parādība, sarežģīta etiopatoģenēze un plašs zāļu arsenāls. Lielākoties cilvēki no darbspējas vecuma cieš no šīs kuņģa-zarnu trakta patoloģijas, kas viņus klasificē ne tikai medicīnisku, bet arī sociāli nozīmīgu problēmu kategorijā [1]. Tomēr kuņģa gļotādas aizsardzības mehānismi novērš tās bojājumus [1, 2]. Svarīgākie aizsargājošie faktori ir: aizsargājoša gļotādas barjera; bikarbonātu sintēze; aizsargājošu prostaglandīnu sintēze; reģionālās asins plūsmas stāvoklis; antroduodenāla skābes bremze; epitēlija reģenerācija.

Prostaglandīniem (PG) ir liela nozīme bikarbonātu sekrēcijas līmeņa uzturēšanā, un Helicobacter pylori dalība to sekrēcijas samazināšanas mehānismā ir parādīta [3]. Pie agresīvajiem faktoriem, kas bojā gļotādu, ietilpst: sālsskābes un pepsīna pārprodukcija; gļotādas infekcija ar H. pylori; žults un aizkuņģa dziedzera sulas postošā ietekme, kas saistīta ar traucētu šo orgānu kustīgumu un divpadsmitpirkstu zarnas refluksa attīstību. Daudzu zāļu ilgstoša lietošana ir svarīgs kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu bojājošs faktors [2, 4]. Tātad, NPL (acetilsalicilskābe, indometacīns, ketorolaks, diklofenaks utt.) Un glikokortikosteroīdi (GCS) veicina apsardzības faktoru nomākumu: pirmie - nomācot prostaglandīnu sintēzi, otrie - sakarā ar ietekmi uz mikrocirkulācijas, skābes sekrēcijas atjaunošanās un atjaunošanās stimulācijas procesiem, kā arī uz stimulācijas stimulēšanu. pepsīns. Tādējādi steidzams racionālas farmakoterapijas uzdevums pacientiem, kuri cieš no kuņģa un zarnu trakta slimībām, ir iespēja noslāņot komplikāciju risku, kombinējot NPL grupas zāļu lietošanu..

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir vieni no pieprasītākajiem medikamentiem, un tiem ir liela nozīme praktiskā veselības aprūpē, jo tos bieži lieto ikdienas medicīnas praksē, daudzas no šīm zālēm tiek izsniegtas bez ārsta receptes, tas ir, ir plaši pieejamas iedzīvotājiem.

Vairāk nekā 30 miljoni cilvēku pasaulē ikdienā lieto NPL, 40% no tiem ir vecāki par 60 gadiem [2]. Tiek prognozēts, ka šādu pacientu skaits palielināsies, novecojot attīstīto valstu iedzīvotājiem, un attiecīgi palielinās to slimību izplatība, kurām lieto NPL. Pirmkārt, tās ir muskuļu un skeleta sistēmas deģeneratīvas slimības un mīksto audu reimatiskie bojājumi, kam ir ne tikai medicīniska, bet arī sociāla nozīme, jo tas noved pie ilgstošas ​​invaliditātes un invaliditātes..

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu farmakodinamika

Plaši izplatītā NPL lietošana ir izskaidrojama ar šo zāļu universālo darbības spektru. Viņiem ir pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība, un tie atvieglo pacientus ar atbilstošajiem simptomiem, kas ir raksturīgi daudzām slimībām. Pretsāpju darbības dēļ NPL veido ne-narkotisko (ne-opiātu) pretsāpju līdzekļu grupu. Sākot ārstēšanu ar NPL, pacienti ar reimatiskām slimībām ļoti reti (ne vairāk kā 10% gadījumu) pāriet uz vienkāršiem pretsāpju līdzekļiem [5]. Klīniskajā medicīnā izšķir izplatītu parādību - sāpes, kuru izpausmes un cēloņi var būt dažādi. Tas var rasties kā organisma aizsargājoša bioloģiskā reakcija. Tomēr stipras, nepanesamas vai ilgstošas ​​sāpes veido patoloģiskas uzbudinājuma perēkļus, kas pastiprina funkcionālās un morfoloģiskās izmaiņas orgānos un balsta un kustību aparāta veidojumos. Akūtas sāpes ir simptoms, un hroniskas sāpes būtībā var kļūt par pašu slimību. Dažādu valstu eksperti ir vienisprātis, ka NPL efektivitātes atšķirības, lietojot tos kā pretsāpju un pretiekaisuma līdzekļus, ir salīdzinoši nelielas. Pārskati par vairākiem desmitiem dažādu šīs grupas zāļu osteoartrīta, reimatoīdā artrīta, dorsopātijas klīnisko pētījumu neliecina klasificēt šīs zāles pēc to efektivitātes pakāpes [6].

Pretsāpju līdzekļu darbība ir vērsta uz primāro afferentu aktivizēšanas novēršanu un samazināšanu un sāpju impulsu pārnešanas nomākšanu segmentālā un suprasegmentālā līmenī [2, 7]. Profilaktiska pieeja pacienta aizsardzībai pret operācijas traumas darbību ir iespējama, pirms operācijas izrakstot NPL (1, 8). Šīs iedarbības mehānisms ir saistīts ar neironu centrālās paaugstinātas jutības novēršanu muguras smadzeņu aizmugurējos ragos, NPL iedarbību uz akūtu sāpju rašanās un attīstības perifērajiem un centrālajiem mehānismiem, tādējādi novēršot patoloģiskas neiroplastiskas izmaiņas muguras smadzenēs. Tas novērš fizioloģisko sāpju pārejas uz patoloģiskām (neiropātiskām) iespējamību. Tajā pašā laikā NPL var uzskatīt par patoģenētiskiem līdzekļiem, kas ievērojami paplašina un pārveido šīs grupas zāļu jēdzienu ne tikai kā simptomātiskas terapijas līdzekli.

Vairāk nekā 30 miljoni cilvēku visā pasaulē katru dienu lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), 40% no tiem ir vecāki par 60 gadiem. Tiek prognozēts, ka šādu pacientu skaits palielināsies, novecojot attīstīto valstu iedzīvotājiem, un attiecīgi palielinās to slimību izplatība, kurām lieto NPL. Pirmkārt, tās ir muskuļu un skeleta sistēmas deģeneratīvas slimības un mīksto audu reimatiskie bojājumi..

NPL pielietošanas jomas ir dažādas [8, 9]. Galvenās slimības, kuru ārstēšanai tiek izmantoti šīs grupas medikamenti, ir šādas:

  • reimatiskas slimības: reimatisms (reimatiskais drudzis), reimatoīdais artrīts, podagra un psoriātiskais artrīts, ankilozējošais spondilīts (ankilozējošais spondilīts), Reitera sindroms;
  • muskuļu un skeleta sistēmas nereimatiskas slimības: osteoartrīts, miozīts, tendovaginīts, traumas (sadzīves, sporta);
  • neiroloģiskas slimības (neiralģija, radikulīts, išiass, lumbago);
  • nieru, aknu kolikas;
  • arteriālās trombozes profilakse;
  • dismenoreja;
  • drudzis;
  • dažādu etioloģiju sāpju sindroms.
Pašlaik NPL arsenāls ir diezgan plašs. Šīs grupas narkotikas tradicionāli tiek sadalītas pēc to ķīmiskās struktūras, taču šī klasifikācija neatspoguļo dažādu NPL grupu īpašības. Lai tos pareizi izmantotu klīniskajā praksē, ir svarīgi zināt atšķirības dažu NPL darbības mehānismā un attiecīgi klasificēt tās pēc šīs pazīmes..

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu darbības mehānisms

Pēdējās desmitgadēs NSAID darbības mehānisma izpētē ir panākts ievērojams progress. Tātad, 70. gadu sākumā. JR Wayne ar pētnieku grupu parādīja, ka acetilsalicilskābes pretsāpju, pretdrudža un pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar PG sintēzes nomākšanu [10]. Ir arī pierādīts, ka NPL darbības mehānisms ir ciklooksigenāzes (COX) nomākums, tāpēc samazinās PG daudzums. Sarežģītajā reakciju kompleksā, kas veido iekaisuma procesu, ir iesaistītas daudzas bioloģiski aktīvas vielas, kas ir iekaisuma mediatori. Tajos ietilpst olbaltumvielas un polipeptīdi (kinīni un kallikreīni), leikocītu faktori (ķīmotaksis faktori, interleikīni, anticeiloni utt.), Komplementa sistēmas olbaltumvielas; biogēni amīni (histamīns un serotonīns) un arahidonskābes metabolisma produkti - eikosanoīdi (PG, prostaciklīns, tromboksāni) un leikotriēni.

Nimesulīds ir viens no visbiežāk izmantotajiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Iekšpusē nimesulīds tiek parakstīts pieaugušajiem pa 0,1 g 2 reizes dienā, maksimālā dienas deva ir 0,2 g. Ārējai lietošanai zāles izdalās želejas formā, lieto, izkliedē plānā kārtā 3-4 reizes dienā..

NPL ir nomācoša ietekme uz daudzu no uzskaitītajiem faktoriem veidošanos un izpausmēm [11, 12]. Tomēr narkotiku ietekme uz olbaltumvielu un biogēno amīnu aktivitāti galvenokārt tiek attiecināta uz sekundāro iedarbību. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, galvenais un vispārīgākais NPL pretiekaisuma darbības mehānisms ir PG biosintēzes kavēšana no arahidonskābes [5, 11]. Atpakaļ 70. gados. tika izvirzīta versija par dažādu COX veidu esamību [4]. COX-1 sintēze ir konstitutīva, tas ir, ferments tiek pastāvīgi ekspresēts un darbojas audos un orgānos, un tas galvenokārt ir iesaistīts fizioloģisko procesu regulēšanā. COX-2 ekspresiju (tā aktivitātes līmenis fizioloģiskos apstākļos ir ļoti zems) audu bojājuma vai iekaisuma gadījumā izraisa citokīni, un ar tā aktivitāti saistās flogēno PG sintēze [2].

NPL spēja kavēt patoloģiskā procesa attīstībā iesaistīto PG sintēzi nosaka to pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbību. NPL nevēlamas blakusparādības, piemēram, kuņģa-zarnu trakta erozija un čūlaini bojājumi, kuņģa asiņošana un nieru disfunkcija, attīstās arī eikozanoīdu - prostaciklīna (PG I2), PG E2 un tromboksāna A2 - veidošanās kavēšanas dēļ. Tādējādi NSPL ulcerogēno aktivitāti izraisa PG E2 un prostaciklīna fizioloģisko funkciju pārkāpums kuņģa gļotādā. Abi hormoni veic aizsargājošu, gastroprotektīvu funkciju: tie stimulē gļotu veidošanos, kavē sālsskābes sekrēciju un uzlabo audu uzturu, paplašinot asinsvadus un uzlabojot mikrocirkulāciju [8, 14]. Tādējādi, lietojot NPL, PG sintēzes nomākšana noved pie gļotādas eroziju un tās čūlaino bojājumu attīstības..

Pašlaik NSPL ieteicams klasificēt pēc to inhibējošās aktivitātes pret COX izoformām vai pēc darbības mehānisma. Saskaņā ar vairākiem pētījumiem [1, 15], vairums NPL vienlaikus inhibē COX-1 un COX-2. Selektīvie un neselektīvie NPL atšķiras ar selektivitāti, kavējot abas COX izoformas. Neselektīvi tādā pašā mērā nomāc abus izoenzīmus, selektīvie - galvenokārt COX-2. Vairāki autori atzīmē, ka selektīvie COX-2 inhibitori ir mazāk efektīvi sāpēs, kas saistītas ar locītavu un mugurkaula iekaisuma bojājumiem, nekā neselektīvie NPL.

COX-2 kavēšana tiek uzskatīta par vienu no NPL pretiekaisuma un pretsāpju darbības mehānismiem, un COX-1 kavēšana tiek uzskatīta par nevēlamu zāļu reakciju attīstības mehānismu [14, 15]..

Acīmredzami neselektīvie COX inhibitori, piemēram, ketorolaks, ir ar visaugstāko pretsāpju iedarbību. Selektīvie COX-2 inhibitori nodrošina analgēziju, kas salīdzināma ar tradicionālajiem NPL, bet nepārsniedz tos ar pretsāpju iedarbību [9]. NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanas pakāpi ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti: jo zemāka šī vērtība, jo selektīvākas ir zāles attiecībā pret COX-2 un attiecīgi mazāk toksiskas. Piemēram, nimesulīdam tas ir 0,22; meloksikāmam - 0,33; diklofenaks - 2,2; piroksikāms - 33; indometacīns - 107 [12]. Pētījumi rāda, ka pēc 100 mg aceklofenaka uzņemšanas COX-2 aktivitāte cilvēka neitrofilos tiek bloķēta vairāk nekā 97%, bet COX-1 aktivitāte - par 46%; lietojot 75 mg diklofenaka, šī attiecība bija attiecīgi 97 un 82% [8, 11].

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija

NSPL vispārpieņemtā klasifikācija pēc darbības mehānisma.

  • Selektīvie COX-1 inhibitori:
    • acetilsalicilskābe mazās devās (0,1–0,2 g dienā).
    • Neselektīvie COX-1 un COX-2 inhibitori:
  • acetilsalicilskābe lielās devās (1,0-3,0 g dienā vai vairāk); fenilbutazons; ibuprofēns; ketoprofēns; naproksēns; niflūnskābe; piroksikāms; lornoksikāms; diklofenaks; aceklofenaks; indometacīns un virkne citu NPL.
    • Selektīvie COX-2 inhibitori:
  • meloksikāms; nimesulīds.
    • Ļoti selektīvi COX-2 inhibitori:
  • celekoksibs; etorikoksibs.
    Selektīvie COX-3 inhibitori (?):
  • acetaminofēns; metamizola nātrijs.

Pašlaik turpinās NPL darbības selektivitātes pētījumi..

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu farmakokinētika

Svarīga īpašība, kas ietekmē zāļu farmakodinamiku, ir NPL farmakokinētika..

Iekšķīgi lietojot, visas šīs grupas zāles labi absorbējas (līdz 80-90% vai vairāk) zarnas augšdaļā, tomēr atsevišķām zālēm absorbcijas ātrums un laiks maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā var ievērojami atšķirties..

Lielākā daļa NPL ir vāju organisko skābju atvasinājumi. Sakarā ar skābām īpašībām šīm zālēm (un / vai to metabolītiem) ir augsta afinitāte pret olbaltumvielām - tās saistās ar plazmas olbaltumvielām vairāk nekā 90%. Augstā afinitāte pret plazmas olbaltumvielām ir iemesls citu grupu zāļu konkurējošai pārvietošanai no saites ar albumīnu. NPL metabolisms galvenokārt notiek aknās, veicot glikuronizāciju. Virkne narkotiku (diklofenaks, aceklofenaks, ibuprofēns, piroksikāms, celekoksibs) tiek iepriekš hidroksilēti, piedaloties citohromā P-450 (galvenokārt CYP2C9 izoenzīmi). Metabolīti un atlikušie zāļu daudzumi nemainītā veidā izdalās caur nierēm ar urīnu un mazākā mērā - ar aknām ar žulti [2, 11].

Arī zāļu T ½ plazmā un iekaisuma fokusā (piemēram, locītavas dobumā) ir atšķirīgs, jo īpaši diklofenakam tās ir attiecīgi 2-3 stundas un 8 stundas. Tieši tāpēc pretiekaisuma iedarbības ilgums ne vienmēr korelē ar zāļu klīrensu no plazmas..

Lielākā daļa NPL, gan selektīvo, gan neselektīvo, ir ļoti aktīvas, taču samērā drošas zāles to izplatības un metabolisma īpatnību dēļ. Tie viegli iekļūst un uzkrājas iekaisušajos audos, bet ātri izdalās no centrālā nodalījuma, ieskaitot asinis, asinsvadu sienas, sirdi un nieres, kas samazina zāļu blakusparādību (ADR) iespēju [3]..

Blakusparādības, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus

Neskatoties uz neapšaubāmu klīnisko efektivitāti, NPL lietošana ir ierobežota. Tas ir saistīts ar faktu, ka pat šo zāļu īslaicīga lietošana mazās devās var izraisīt ADR attīstību, kas notiek apmēram 25% gadījumu, un 5% pacientu var radīt nopietnus draudus dzīvībai [13]. ADR risks ir īpaši augsts gados vecākiem un seniāliem cilvēkiem, kuri veido vairāk nekā 60% no NPL lietotājiem.

Nozīmīgai daļai šo pacientu ir viena un biežāk vairākas vienlaicīgas slimības (arteriālā hipertensija, cukura diabēts, stenokardija utt.), Kas ievērojami palielina komplikāciju risku.

Tagad ir pierādīts, ka līdz 50% no visām netipiskajām farmakoloģiskajām atbildēm - zāļu neefektivitāti vai nevēlamām zāļu reakcijām - var saistīt ar pacientu ģenētiskajām īpašībām, proti, ar olbaltumvielu gēnu polimorfiem reģioniem, kas iesaistīti zāļu farmakokinētikā vai farmakodinamikā, tā saucamajiem polimorfiskajiem marķieri vai alēļu varianti. NPL gadījumā šāds kandidāta gēns ir CYP2C9, kas kodē galveno NPL biotransformācijas enzīmu aknās. Šajā sakarā pēdējos gados īpaša uzmanība tiek pievērsta NPL drošas lietošanas problēmai, savukārt visu šīs grupas narkotiku galvenā negatīvā īpašība ir augsts nevēlamo blakusparādību rašanās risks no kuņģa-zarnu trakta (tabula)..

30–40% pacientu, kas saņem NPL, tiek novēroti dispepsijas traucējumi, 10–20% gadījumu - kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas erozija un čūlas, 2–5% gadījumu - asiņošana un perforācija [1, 2].

Neskatoties uz jaunajām identificētajām kontrindikācijām un riskiem, tradicionālie NPL un selektīvie COX-2 inhibitori joprojām ir sāpju, iekaisuma un drudža ārstēšanas pamatā. Novērtējot NSPL drošību, jāatceras, ka tādi riska faktori kā arteriālā hipertensija, dislipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana, liekā svara sarežģījumi ir bīstamāki nekā narkotiku lietošana.

Nimesulīds: lietošanas drošība

Viena no visbiežāk izmantotajām zālēm no NPL grupas ir nimesulīds.

Nimesulīds (Nise®) ir selektīvs COX-2 inhibitors, kas nosaka zāļu aktīvo pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību un vienlaikus augstu drošību.

Tā kā zāles tikai nedaudz nomāc COX-1 aktivitāti un vāji ietekmē PG veidošanos fizioloģiskos apstākļos, tiek samazināts blakusparādību risks. Atšķirībā no vairuma COX-2 selektīvo līdzekļu, nimesulīdam ir spēcīga pretdrudža iedarbība. Tiek atzīmēta arī antihistamīna, antibradykinīna un nimesulīda hondroprotektīvā iedarbība..

Zāles pilnīgi un ātri uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, maksimālā koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta 1,5-2,5 stundas pēc ievadīšanas. Izdara pirmo pāreju caur aknām. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir 95–99%. Tas labi iekļūst skābā vidē, kurā atrodas iekaisuma fokuss (koncentrācija ir 40% no plazmas), sinoviālā šķidruma (43%). Viegli iekļūst histohematogēnās barjerās. Nimesulīds tiek aktīvi metabolizēts aknās, galvenajam metabolītam - 4-hidroksimimesulīdam (25% no uzņemtās devas) - ir līdzīga farmakoloģiskā aktivitāte, izdaloties caur nierēm (65%) un aknām ar žulti (35%). T½ ir 1,5-5 stundas.

Indikācijas nimesulīda iecelšanai ir: reimatoīdais artrīts, artrīts ar reimatismu un podagras paasinājumu, psoriātiskais artrīts, ankilozējošais spondilīts, osteohondroze ar radikulāru sindromu, išiass, sēžas nerva neirīts, lumbago, osteoartrīts, tendovaginīts, muskuļu un skeleta sistēmas slimības (saišu bojājumi un plīsumi, sasitumi).

Tabula. Blakusparādības, kas novērotas, lietojot nesteroīdus pretiekaisuma līdzekļus

Orgāni vai orgānu sistēmaBlakus efektiNotikuma biežums,%
Kuņģa-zarnu traktaSlikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējumi; kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas erozija un peptiskas čūlas; ezofagīts; striktūras10-50
Kuņģa-zarnu trakta asiņošana; tievās zarnas erozija1-5
AknasToksiski aknu bojājumi, hepatīts, aknu mazspēja1-5
Sirds un asinsvadu sistēmaPaaugstināts asinsspiediens, šķidruma aizture un palielināts asins tilpums1-5
NieresNefropātija, traucēta glomerulārā filtrācija un kanāliņu darbība, šķidruma aizture organismā, tūska, samazināta nātrija izdalīšanās ar diurētiskiem līdzekļiem, intersticiāls nefrīts1-5
AsinisAnēmija; hematopoēzes apspiešana kaulu smadzenēs - leikopēnija un agranulocitoze; trombocītu agregācijas pārkāpums®). Lai palielinātu ārstēšanas efektivitāti, ieteicams lietot NPL klases zāles ar viszemākajām efektīvajām devām un, ja iespējams, pēc iespējas īsākā laikā. Zāļu lietošana, kuras pamatā ir uz pierādījumiem balstītas zāles, visaptverošs zāļu mijiedarbības novērtējums, kā arī ADR riska faktoru visaptverošs novērtējums ir pamats, lai palielinātu kompleksās farmakoterapijas ar NPL efektivitāti un drošību..

Izmantotās literatūras saraksts

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu blakusparādības.

1. Biežākā un bīstamākā blakusparādība ir čūlainā ģenētiskā darbība (kuņģa-zarnu trakta bojājumi). Tikai daļēji tas ir saistīts ar zāļu lokālo kaitīgo iedarbību uz kuņģa gļotādu, galvenokārt tāpēc, ka sistēmiskas darbības rezultātā neselektīvā iedarbība uz fermentu COX-1. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu spēja bloķēt COX-1 noved pie gastropātiju, kuņģa čūlas un asiņošanas attīstības. Šāda veida komplikācijas dažreiz ir asimptomātiskas, bez sāpēm, nelabuma, grēmas, bez diskomforta sajūtas un citiem simptomiem, kas raksturīgi kuņģa-zarnu trakta bojājumiem. gastrotoksicitāte var rasties ne tikai lietojot perorāli, bet arī parenterāli un rektāli.

Kuņģa čūla rodas 60% pacientu, kuri regulāri lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Parasti blakusparādības tiek novērotas apmēram trešdaļai pacientu. 5% gadījumu tie nopietni apdraud dzīvību. Kuņģa-zarnu trakta gļotādas erozijas un čūlas pret nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanas fona bērniem attīstās gandrīz ar tādu pašu biežumu (20-30%) kā pieaugušajiem, un reti tas rada komplikācijas. Pašlaik ir noteikts specifisks NPL sindroms - gastroduodenopātija..

Kuņģa-zarnu trakta bojājumu attīstības riska faktori, izrakstot nesteroīdus pretiekaisuma līdzekļus:

● - vecums virs 65 gadiem. Vecums ir visnozīmīgākais starp daudziem faktoriem, kas veicina gastropātiju attīstību un ir saistīti ar neselektīvu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu. Šo komplikāciju attīstības risks ar vecumu palielinās par 4% gadā.

● - peptiskas čūlas vēsture anamnēzē.

● - lielas nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielas devas vai vienlaicīga lietošana. Ilgstoša terapija ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem.

● - vienlaicīga terapija ar glikokortikosteroīdiem. Kopā lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un glikokortikosteroīdus, kuņģa-zarnu trakta erozīvie un čūlaini bojājumi attīstās 10 reizes biežāk nekā terapijas laikā tikai ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem.

● - sieviešu dzimums. Ir pierādīts, ka sievietes ir jutīgākas pret nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu nelabvēlīgo iedarbību.

● - Smēķēšana, alkohola lietošana.

● - H. pylori klātbūtne.

Čūlas izraisošās darbības attīstības ziņā visbīstamākās ir šādas zāles: ketoprofēns, indometacīns, piroksikāms, aspirīns (saspiestas tabletes), naproksēns.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi jānosaka pēc ēšanas, pēc zāļu lietošanas 15 minūtes ieteicams nemelot, lai novērstu ezofagītu.

2. Nefrotoksicitāte. Nieru disfunkcija izpaužas kā:

a) prostaglandīnu sintēzes bloķēšana nierēs, kas izraisa asinsvadu sašaurināšanos un pasliktina nieru asins plūsmu (izpaužas kā šķidruma aizturi organismā, proteīnūrija, hematūrija, paaugstināts asinsspiediens). Visizteiktākā ietekme uz nieru asins plūsmu ir fenilbutazons (butadions) un indometacīns.

b) Tieša ietekme uz nieru parenhīmu, izraisot intersticiālu nefrītu, nefrotisko sindromu, papilāru nekrozi ("pretsāpju nefropātiju"). Visbīstamākais šajā sakarā ir analgin.

Sulindaks un paracetamols vismazāk ietekmē nieru asins plūsmu.

3. Hematotoksicitāte rodas nelabvēlīgas ietekmes rezultātā uz kaulu smadzenēm, kas raksturīgākā pirazolidīniem un pirazoloniem. Visizcilākās to lietošanas komplikācijas ir aplastiskā anēmija un agranulocitoze..

4. Hemorāģiskais sindroms (koagulopātija) - nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi kavē trombocītu agregāciju un tiem ir mērena antikoagulanta iedarbība, jo tiek kavēta protrombīna veidošanās aknās. ieceļot nesteroīdus pretiekaisuma līdzekļus (īpaši ilgstošus), var attīstīties asiņošana (kuņģa-zarnu trakts, smaganas, dzemde, hemoroīdi). Lielākā mērā aspirīnam ir šāda ietekme..

5. Neirotoksisks efekts - iekļūstot smadzeņu-smadzeņu barjerā, narkotikām ir ietekme uz centrālo nervu sistēmu - galvassāpes, reibonis, bezmiegs, uzbudinājums, aizkaitināmība, ārkārtējs nogurums, miegainība, stupors, refleksu aktivitātes kavēšana, depresija, perifēra neiropātija. Šī blakusparādība ir vairāk saistīta ar indometacīnu un fenilbutazonu, tāpēc šīs zāles nevajadzētu parakstīt ambulatori personām, kuru profesijai nepieciešama pastiprināta uzmanība..

6. Hepatotoksicitāte - var būt smagas izmaiņas transamināžu un citu aknu enzīmu darbībā, kas izpaužas kā dzelte, hepatīts. Īpašu aknu bojājumu, kas rodas bez dzeltes, bet ar augstu aknu enzīmu līmeni ar strauju aknu mazspējas attīstību kombinācijā ar smagu encefalopātiju, krampjiem, smadzeņu edēmu, sauc par Rejas sindromu (Reye). Šī komplikācija attīstās tikai bērnu praksē, galvenokārt bērniem līdz 5-6 gadu vecumam. Rejas sindroms pieaugušajiem pacientiem netiek novērots. šīs komplikācijas attīstības riska faktori ir hipertermija un vīrusu infekcijas klātbūtne (gripa, vējbakas, ARVI). Rejas sindroms attīstās, ja bērniem ar vīrusu infekciju tiek izrakstīti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (aspirīns, analgīns), nodrošinot augstu mirstības līmeni (līdz 80%).

7. Alerģiskas reakcijas - ādas nieze, izsitumi uz ādas, nātrene, angioneirotiskā tūska, Lella sindroms (epidermas nekrolīze - ādas virsmas slāņu atdalīšanās), Stīvensa-Džonsona sindroms (akūta toksiska eritrodermija - ādas un gļotādu apsārtums ar ķermeņa temperatūras paaugstināšanos, locītavu sāpes) un blistera izsitumi), bronhu spazmas, "aspirīna astma". Līlas sindroms un Stīvensa-Džonsona sindroms ir smagi ādas bojājumi, kas sākas ar sīpola izsitumu parādīšanos, reaģējot uz medikamentiem, kas pakāpeniski pārvēršas par epidermas nekrotisko lobīšanos. Šie sindromi bojājuma apgabalā atšķiras: ja tiek ietekmēti līdz 30% no ādas virsmas un gļotādām, attīstās Stīvensa-Džonsona sindroms, kura bojājuma laukums ir lielāks par 30%, Līza sindroms. Līgela sindromu raksturo smaga gaita un augsta mirstība. Ādas izpausmes biežāk tiek novērotas, lietojot pirazolidīnus un pirazolonus. 5 - 20% cilvēku ar bronhiālo astmu ir paaugstināta jutība pret aspirīnu un citiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem.

8. Gan neselektīvi, gan selektīvi COX inhibitori, kas izrakstīti lūzumiem kā sāpju mazinātāji, aizkavē kallusa attīstību, nomācot COX-2. Tiek uzskatīts, ka šis enzīms izraisa osteoblastu dalīšanas procesu, kas atjauno kaulu audus. Tas rada noteiktus ierobežojumus šīs grupas narkotiku izrakstīšanai vecāka gadagājuma cilvēkiem. Daži nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (indometacīns, diklofenaks) var palielināt skrimšļa un kaulu audu iznīcināšanu.

9. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu nevēlamās blakusparādības grūtniecības laikā. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana grūtniecības agrīnajā stadijā (pat reizi nedēļā) kaitīgi ietekmē augli - teratogēnisku efektu, kas galvenokārt izpaužas ar pakāpeniskām asinsvadu anomālijām jaundzimušajam..

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi kavē prostaglandīnu sintēzi, kas stimulē miometriju, tāpēc to lietošana var pagarināt grūtniecību un palēnināt dzemdību gaitu. Lietojot vēlu grūtniecības laikā, tas var izraisīt plaušu hipertensiju jaundzimušajam sakarā ar priekšlaicīgu galvas smadzeņu kanāla slēgšanu (indometacīna lietošana ir īpaši bīstama). Aspirīna lietošana var izraisīt asiņošanas attīstību dzemdību laikā.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir kontrindicēti kuņģa-zarnu trakta erozīvos un čūlainos bojājumos, īpaši akūtā stadijā, ar smagiem aknu un nieru darbības traucējumiem, citopēnijām, individuālu nepanesamību, grūtniecību.

NESTEROĪDU ANTINFLAMMATORISKU NOSACĪJUMU SATURS

Komplikāciju problēma NPL ārstēšanā ir ārkārtīgi būtiska, ņemot vērā nepieciešamību šīs zāles lietot ilgu laiku (bieži visu mūžu) un to, ka lielākā daļa iedzīvotāju tās nekontrolē. Visbiežāk sastopamās NPL blakusparādības var grupēt šādi:

I. Blakusparādības, kas ir tiešs farmakodinamiskās darbības turpinājums (paredzamas, atkarīgas no devas un lietošanas ilguma). Šie NPL efekti ir dabiski saistīti ar to galveno darbības mehānismu - prostaglandīnu biosintēzes kavēšanu (3. att.). Tie ietver:

* kuņģa-zarnu trakta bojājumi;

* ietekme uz asinsvadiem.

II. Toksiskas blakusparādības ir tiešas toksiskas ietekmes rezultāts:

* ietekme uz centrālās nervu sistēmas funkcijām.

III. Alerģiskas blakusparādības.

Galvenās NPL blakusparādības

Blakusparādības un komentārsBiežums
Kuņģa-zarnu trakts
Dispepsija (vāji korelē ar kuņģa un zarnu trakta komplikācijām)++++
Erozija un čūlas (parasti kuņģī)++
Zarnu bojājumi (iespējams anēmijas cēlonis)++
Aknu bojājumi (parasti aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās)++
Barības vada bojājums+
Nieres (visbiežāk izraisa indometacīns)
Glomerulārās filtrācijas traucējumi++
Paaugstināts asinsspiediens++
Papilāru nekroze+
Intersticiāls nefrīts+

Blakusparādības un komentārsBiežums
Sirds un asinsvadu sistēmas
Trombozes risks (ļoti lielas COX-2 inhibitoru devas)++
Sirds mazspējas dekompensācija (parasti indometacīns)++
Neiroloģiski
Galvassāpes (visbiežāk izraisa indometacīns)++
Aseptiskais meningīts (ibuprofēns, ketoprofēns, flurbiprofēns, naproksēns)+
Dermāli
Nieze, izsitumi uz ādas+
Hematoloģiski (fenilbutazons visbiežāk, ļoti reti indometacīns), ieskaitot agranulocitozi+
Paaugstināta jutība (visbiežākais ASS cēlonis): AD, nātrene, pneimonīts+
Citi
Ototoksicitāte (visbiežākais ASS cēlonis)+
Neauglība sievietēm+
Stomatīts, sialadenīts, kardīts, vaskulīts, pankreatīts (visbiežāk fenilbutazons)+
Alerģija pret sulfonamīdu (celekoksibs, kontrindicēts)+
Bronhu spazmas (COX-2 inhibitori izraisa retāk nekā "standarta" NPL+

Piezīme (% no kopējā pacientu skaita): + - 10.

Dažu NPL izraisīto blakusparādību specifika

Blakus efektiNarkotikas
Akūta plaušu tūskaSalicilāti (toksiskas devas)
Paaugstinātas jutības pneimonītsNaproksēns, ibuprofēns, sulindaks, fenilbutazons un citi
StomatītsJebkura narkotika
SialodenītsFenilbutazons un citi
DrudzisIbuprofēns
Ārstnieciskā vilkēdeFenilbutazons un ibuprofēns
KardītsFenilbutazons

Blakus efektiNarkotikas
VaskulītsFenilbutazons, indometacīns, naproksēns
PankreatītsSulindaks un citi
Akūts proktītsMefenamic skābe, aspirīns
Aseptiskais meningītsIbuprofēns, retāk citi propioniskie atvasinājumi (visbiežāk sastopamās sistēmiskās saistaudu slimībās)

Nepieciešams brīdināt pacientus par zāļu blakusparādību rašanās iespējām, informēt par pirmajām to izpausmes pazīmēm un nepieciešamību pēc iespējas ātrāk apmeklēt ārstu..

Traumas kuņģa-zarnu traktam

NPL lietošana var būt saistīta ar plašu patoloģisku izmaiņu klāstu kuņģa-zarnu traktā - no funkcionāliem traucējumiem līdz smagas organiskas patoloģijas attīstībai, kas var izraisīt nāvi. Šo zāļu negatīvo ietekmi uz kuņģa-zarnu trakta gļotādu var novērot visās daļās, sākot no mutes dobuma līdz taisnajai zarnai..

NPL gastroenteroloģiskās blakusparādības ir aptuveni sadalītas vairākās galvenajās kategorijās:

ü NPL - gastropātija

ü Dispepsija, kas saistīta ar NPL lietošanu

NPL gastropātija tiek definēta kā augšējā kuņģa-zarnu trakta patoloģija, kas rodas hronoloģiski saistībā ar NPL uzņemšanu un kurai raksturīgi gļotādas bojājumi (eroziju, čūlu attīstība un to komplikācijas - asiņošana, perforācija un traucēta kuņģa-zarnu trakta caurlaidība). Dispepsija, kas rodas NPL lietošanas laikā, ja nav eroziju un čūlu, jāuzskata par patstāvīgu patoloģiju, kas atšķiras no NSPL gastropātijas. Galvenais faktors, kas izraisa čūlas attīstību un asiņošanu, ir COX-1 blokāde un līdz ar to "citoprotektīvo" prostaglandīnu sintēzes kavēšana. Prostaglandīnu koncentrācijas samazināšanās gļotādā noved pie ievērojama tā aizsardzības potenciāla samazināšanās un veicina gļotādas bojājumus ar dabiskiem agresijas faktoriem - skābi un pepsīnu, kas atrodas kuņģa sulā. Papildu faktori, kas saistīti ar NPL sistēmisko iedarbību, tiek uzskatīti par trombocītu agregācijas samazināšanos un kapilāru asins plūsmas pasliktināšanos gļotādā, epitēlija šūnu mitohondriju enzīmu sistēmu bloķēšanu, NO sintēzes bloķēšanu, palielinātu šūnu apoptozi, ietekmi uz kuņģa sekrēciju, pavājinātiem remonta procesiem, kas saistīti ar COX-2 blokādi. utt.

Lielākajai daļai pacientu NSPL gastropātija attīstās pirmajos 3 mēnešos pēc NPL lietošanas. NPL izraisītu kuņģa-zarnu trakta bojājumu bīstamība to sākotnējā asimptomātiskajā efektā (NPL pretsāpju efekta dēļ) un atklāšana tikai akūtās klīniskās situācijās - plaša asiņošana vai perforācija. Pēc dažādu autoru domām, kuņģa un / vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu rašanās biežums fibrogastroduadenoskopijas laikā pacientiem, kas lieto NPL, svārstās no 10% līdz 50% un dažādām zālēm ir atšķirīgs. Turpinot lietot zāles, kas izraisīja NPL gastropātiju, var atkārtoties čūlas un erozija. NPL gastropātiju var izraisīt visi NPL, ko pašlaik izmanto klīniskajā praksē. Tomēr, jo zemāka ir zāļu selektivitāte attiecībā uz COX-2, jo lielāks ir risks saslimt ar kuņģa-zarnu trakta patoloģiju, to lietojot. Salīdzinot atsevišķus neselektīvos NPL, tika konstatēts, ka azapropazonam, tolmetinam, ketoprofēnam un piroksikāmam ir visaugstākā ulcerogēna aktivitāte, bet ibuprofēnam un diklofenakam ir viszemākā..

Kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risks,

kas saistīti ar NPL lietošanu (Henrijs D. et al., 1996)

NarkotikasRiska līmenis
Ibuprofēns
Diklofenaks2,3
Diflunisāls3.5
Fenoprofēns3.5
Aspirīns4.8
Sulindaks
Naproksēns
Indometacīns
Piroksikāms
Ketoprofēns10.3
Tolmetins
Azapropazons11,7

Aspirīna mazas devas, ko lieto asinsvadu trombozes novēršanai, var izraisīt arī nopietnas kuņģa-zarnu trakta komplikācijas. Neselektīvu NPL enterālo un taisnās zarnas formu izmantošana tikai daļēji ļauj atrisināt NSPL blakusparādību problēmu, jo NPL gastropātijas attīstība jāuzskata nevis par vietēju, bet gan par NPL sistēmisku blakusparādību. Selektīvie NPL ir drošāki attiecībā uz komplikāciju attīstību no kuņģa-zarnu trakta. Tie mazāk rada asiņošanu kuņģa-zarnu traktā un čūlu perforāciju (par 50%), kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas.

Riska faktori var paredzēt NPL gastropātijas attīstību.

NPL gastropātijas riska faktori:

ü Čūlainā vēsture

ü vecums virs 60 gadiem

ü vienlaicīga antikoagulantu lietošana

ü lielas devas vai vairāku NPL lietošana vienlaikus, ieskaitot mazas aspirīna devas

ü mazu aspirīna devu lietošana

ü vienlaicīga GC uzņemšana

ü alkohola lietošana

ü infekcija ar H. pylori

Visiem pacientiem ar NPL gastropātijas riska faktoriem nepieciešama fibrogastroduodenoskopija 1–3 mēnešus pēc NPL lietošanas sākuma, slēpta fekāliju pārbaude fekālijām..

Ieteikumi NPL gastropātijas ārstēšanai un profilaksei

Ja tiek atklāti kuņģa un zarnu trakta čūlaini bojājumi, jāatrisina jautājums par NSPL ārstēšanas pārtraukšanas iespēju (lai gan to atcelšana neizraisa NSPL gastropātijas “izārstēšanu”, tas palielina pretvēža terapijas efektivitāti un samazina čūlainā erozīvā procesa atkārtošanās risku) un, ja nepieciešams, aiziet. "vienkāršu" pretsāpju līdzekļu (paracetamola ne vairāk kā 2 g dienā) uzņemšanai.

Ja nav iespējams pārtraukt ārstēšanu, ir nepieciešams:

ü pēc iespējas samaziniet NPL vidējo dienas devu

ü pāriet uz drošākām zālēm (selektīvi COX-2 inhibitori vai arthrotec - diklofenaka un misoprostola kombinācija).

ü Pretklerozes terapijas ilgumam jābūt vismaz 4 nedēļām, un ar lieliem izmēriem un čūlu lokalizāciju kuņģī - 8-12 nedēļām. Tajā pašā laikā protonu sūkņa inhibitori terapeitiskajā efektā ir pārāki par H2-histamīna receptoru blokatoriem un misoprostolu..

ü ar pozitīvu testu H. pylori izskaušanas terapijai

Aktīva divpadsmitpirkstu zarnas čūla ar iespēju atsaukt NPL

1) Protonu sūkņa inhibitori iekšķīgi 1 reizi dienā pirms brokastīm: 30 mg lansoprazola, 20 mg omeprazola, 40 mg pantoprozola, 20 mg rabiprozola..

2) H2 receptoru antagonisti iekšpusē 2 reizes dienā: ranitidīns 150 mg, famotidīns 20 mg, cimetidīns 400 mg.

3) Misoprostol 200 mcg 4 reizes dienā.

Aktīva kuņģa čūla ar iespēju atsaukt NPL

1) Protonu sūkņa inhibitori iekšķīgi 1 reizi dienā pirms brokastīm: 30 mg lansoprazola, 20 mg omeprazola, 40 mg pantoprozola, 20 mg rabiprozola..

2) Misoprostol 200 mcg 4 reizes dienā.

Aktīva čūla, kad nav iespējams atsaukt NPL (ieskaitot selektīvos COX-2 inhibitorus).

Protonu sūkņa inhibitori iekšķīgi 1 reizi dienā pirms brokastīm: 30 mg lansoprazola, 20 mg omeprazola, 40 mg pantoprozola, 20 mg rabiprozola..

1) Protonu sūkņa inhibitori iekšķīgi 1 reizi dienā pirms brokastīm: 30 mg lansoprazola, 20 mg omeprazola, 40 mg pantoprozola, 20 mg rabiprozola..

Misoprostol 200 mcg 4 reizes dienā.

2) Pāreja uz selektīviem COX-2 inhibitoriem, nevis "standarta" inhibitoriem (9. tabula).

Dispepsija, kas saistīta ar NPL uzņemšanu, ir dažādu diskomfortu spektrs no augšējā kuņģa-zarnu trakta (sāpes, smaguma sajūta, slikta dūša, grēmas, atraugas), kas rodas, vienlaikus lietojot NPL, ja nav bojājumu gļotādām. Dispepsijas simptomi rodas 10–40% pacientu, kuri regulāri lieto NPL. Dispepsijas patoģenēzi lielā mērā nosaka nevis sistēmiskā, bet gan NPL vietējā iedarbība uz epitēlija šūnu membrānām un kuņģa-zarnu trakta motorika. Visi zināmie NPL, ieskaitot aspirīna mazas devas un selektīvos NPL, var izraisīt dispepsiju. Tomēr selektīvie NPL ir ievērojami mazāk ticami, ka tie var izraisīt dispepsiju nekā neselektīvie. Un no neselektīvajiem NPL indometacīns un piroksikāms visbiežāk izraisa dispepsiju. Arī dispepsijas riska faktori, kas saistīti ar NPL lietošanu, ietver lielu NPL devu lietošanu un “čūlaino” vēsturi.

Ar NPL saistītas dispepsijas attīstības taktika

1) H2 receptoru antagonisti iekšpusē 2 reizes dienā: ranitidīns 150 mg, famotidīns 20 mg, cimetidīns 400 mg.

2) Protonu sūkņa inhibitori iekšķīgi 1 reizi dienā pirms brokastīm: 30 mg lansoprazola, 20 mg omeprazola, 40 mg pantoprozola, 20 mg rabiprozola..

Ar NPL saistītās dispepsijas profilakse

1) ierobežot NPL, kas visbiežāk izraisa dispepsiju (piemēram, indometacīns), lietošanu.

2) lietot NSPL taisnās zarnas svecīšu veidā

3) lietot selektīvos NPL

4) kombinēt NPL ar protonu sūkņa inhibitoru uzņemšanu

NPL var izraisīt zarnu iekaisuma attīstību. 60-70% pacientu, kas ilgstoši ārstēti ar NPL, attīstās asimptomātiska enteropātija, kas saistīta ar latentu asiņošanu un olbaltumvielu zudumu. Retas, bet potenciāli bīstamas komplikācijas ir iepriekšējā latentā resnās zarnas iekaisuma aktivizēšana un tievās zarnas bojājums ar čūlaina enterokolīta attīstību, nekrotizējošu enterokolītu, perforāciju, tievās un resnās zarnas striktūrām un dzīvībai bīstamu asiņošanu. Ilgstoši lietojot diklofenaka nātrija sāls, kas tiek uzskatīts par vienu no samērā drošiem NPL, ir aprakstīti resnās zarnas čūlas, striktūras un asiņošanas gadījumi..

NPL rektālā ievadīšana var izraisīt proktīta attīstību. Aprakstīti pacienti, kuriem NPL izraisīja latenta čūlaina kolīta vai Krona slimības saasinājumu. Kolagēns kolīts reti attīstās.

NSPL enteropātija ir tievās zarnas patoloģija, kas notiek hronoloģiski saistībā ar NPL uzņemšanu un kurai raksturīga traucēta zarnu caurlaidība ar olbaltumvielu eksudāciju un eritrocītu diapēzi, kas izraisa dzelzs deficīta anēmiju un hipoalbuminēmiju, kā arī gļotādas bojājumus ar to eroziju, čūlu attīstību. asiņošana un perforācija, apļveida striktūru (diafragmu) parādīšanās un zarnu aizsprostojums. Saskaņā ar endoskopiskajiem pētījumiem redzami gļotādas bojājumi tiek novēroti vairāk nekā 40% pacientu, kuri pastāvīgi lieto NPL. NSPL enteropātijas patoģenēzes pamatā ir tievās zarnas dabiskās aizsargbarjeras bojājumi, kas saistīti ar enterocītu starpšūnu kontaktu traucējumiem, kam seko baktēriju floras un baktēriju komponentu pārvietošana zarnu sienā ar hroniska tievās zarnas iekaisuma attīstību. NPL negatīvo ietekmi uz enterowītu nosaka prostaglandīna E sintēzes samazināšanās2 un prostaciklīns, mitohondriju enzīmu sistēmu blokāde, traucēta mikrocirkulācija NO sintetāzes blokādes dēļ.

Diagnostikas pasākumi tievās zarnas patoloģijas noteikšanai ir norādīti pacientiem, kuri pastāvīgi lieto NPL, ja viņiem ir zarnu asiņošanas pazīmes vai dzelzs deficīta anēmija un hipoalbuminēmija, ja nav cita iemesla, kas izraisīja šo patoloģiju (NPL gastropātija, resnās zarnas patoloģija utt.). Lai diagnosticētu tievās zarnas gļotādas bojājumus (hiperēmija, edēma, asiņošana, erozija un čūlas), tiek izmantotas endoskopiskās pētījumu metodes. Kontrasta rentgena enterogrāfiju var izmantot arī, lai diagnosticētu apļveida striktūras. NPL enteropātijas riska faktori ir zarnu divertikula, čūlains kolīts un Krona slimība..

Ar NPL saistīta nefropātija tagad ir atšķirīgs klīniskais sindroms. Nieru bojājumi, ko izraisa NPL, ir otra svarīgākā NSP blakusparādību grupa, un tie rodas vidēji 5% pacientu. Zāles spēj izraisīt funkcionālu akūtu nieru mazspēju un arteriālu hipertensiju, ūdens un elektrolītu metabolisma traucējumus, intersticiālu nefrītu un lielās devās pat papilāru nekrozi.

Galvenie nevēlamo tradicionālo NSPL "nieru" efekti (pēc J. C. Froliha domām) ir šādi:

* nieru asins plūsmas samazināšanās;

* nātrija, kālija, ūdens jonu kavēšanās, tūska;

* litija jonu kavēšanās (apstrādes laikā ar litija preparātiem);

* kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs.

Galvenais NPL nefrotoksiskās iedarbības attīstības mehānisms ir nieru konstitucionālā COX-1 kavēšana un prostaglandīnu biosintēzes bloķēšana.

Prostaglandīni ir iesaistīti glomerulārās filtrācijas regulēšanā un elektrolītu absorbcijā Henles cilpas augošajā daļā, tāpēc NPL izraisa tūsku, samazina antihipertensīvo zāļu efektivitāti..

Vazodilatējošo prostaglandīnu loma nieru perfūzijas uzturēšanā palielinās daudzos gadījumos (nieru un sirds mazspēja, aknu ciroze, vecumdienas), ko papildina renīna aktivitātes palielināšanās plazmā. Prostaglandīnu vazodilatējošās iedarbības novēršana NPL ietekmē samazina nieru asins plūsmu un glomerulārās filtrācijas ātrumu un "hemodinamiskas" akūtas nieru mazspējas attīstību..

NPL var arī veicināt nieru mazspējas attīstību nieru izmaiņu klātbūtnē, ko izraisa citi nefrotoksiski medikamenti, piemēram, aminoglikozīdi vai radioaktīvi kontrastvielas, diurētiski līdzekļi (sk. 2. tabulu)..

Ir pierādīts, ka salicilskābe un indometacīns var uzkrāties proksimālo kanāliņu šūnās, samazināt glomerulārās filtrācijas līmeni pacientiem ar traucētu aknu darbību. Aprakstīja akūtas nieru mazspējas attīstību akūta alerģiska intersticiāla nefrīta dēļ, lietojot NPL.

Pēc NPL atcelšanas nieru darbība parasti ātri atjaunojas, bet dažos gadījumos hroniskas nieru mazspējas gadījumā rodas nepieciešamība lietot hemodialīzi. NSAID nieru disfunkcijas atgriezeniskums nav galīgi atrisināts.

Retāk sastopama nieru patoloģijas forma, kas saistīta ar ilgstošu išēmiju, ko izraisa vazodilatatoru prostaglandīnu sintēzes kavēšana, ir pretsāpju nefropātija. Tas attīstās uz ilgstošas ​​(10-20 gadu) NPL lietošanas fona, ir saistīts ar lēnām progresējošu nieru papilāru nekrozi, un to raksturo cauruļveida disfunkcija un traucēta nieru koncentrācijas funkcija, bet beigu posmā - hroniska nieru mazspēja. Vēl retāk ir intersticiāls nefrīts, ko izraisa arī NSPL (biežāk propionskābes atvasinājumi) ilgstoša lietošana

Piroksikāma, diklofenaka, azapropazona, ibuprofēna, indometacīna, fenilbutazona nefrotoksiskā iedarbība utt..

Butadions var izraisīt nieru kanāliņu bojājumus un ievērojami stimulēt urikozūriju, turpinot urāta nogulsnēšanos nieru kanāliņos. Indometacīna, naproksēna un retāk dažu citu NPL lietošana var izraisīt nefrotiskā sindroma attīstību. Selektīvie NPL var nieru darbību pasliktināt tādā pašā mērā kā neselektīvie NPL

NPL nefropātijas riska faktori:

ü vecums virs 65 gadiem

ü aknu ciroze

ü priekšteča nieru patoloģija

ü latenta nieru mazspēja

ü sastrēguma sirds mazspēja

ü cirkulējošo asiņu tilpuma samazināšanās

ü vienlaicīga diurētisko līdzekļu, aminoglikozīdu, rentgena kontrastvielu, AKE inhibitoru, ciklosporīna A lietošana

ü NPL ilgstoša lietošana

NSPL ietekme uz asinsspiedienu

No COX-1 un COX-2 atkarīgai prostaglandīnu sintēzei ir liela nozīme asinsvadu tonusa un nieru funkcijas fizioloģiskajā regulēšanā. Prostaglandīni mijiedarbojas ar renīna-angiotenzīna sistēmu, modulējot angiotenzīna II vazokonstriktoru un antinatriuretisko iedarbību. Pašlaik tiek apspriesti vairāki mehānismi, kas nosaka NPL hipertensīvo efektu:

ü natriurēzes samazināšana filtrācijas nomākuma dēļ un proksimālās cauruļveida nātrija reabsorbcijas uzlabošana

ü ekstrarenālas un intrarenālas asinsvadu pretestības palielināšanās sakarā ar prostaglandīnu sintēzes kavēšanu ar vazodilatatora aktivitāti (PGE)2 un AĢIN2) un / vai palielinot norepinefrīna izdalīšanos no nervu galiem un palielinot asinsvadu sienas jutīgumu pret cirkulējošo vazokonstriktoru darbību

ü nieru asins plūsmas un glomerulārās filtrācijas samazināšanās, īpaši uz nieru un sirds mazspējas un hipovolemijas fona, kam pievienota nieru perfūzijas samazināšanās un renīna-angiotenzīna un simpātisko sistēmu aktivizēšanās

ü endotelīna-1 sekrēcijas palielināšanās

ü NPL toksiska iedarbība (zāļu nefropātija)

Saskaņā ar pēdējo gadu literatūras analīzi, ārstēšana ar gan selektīviem, gan neselektīviem NPL var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos pacientiem ar ne tikai augstu, bet arī normālu asinsspiedienu. Visbīstamākie iespējamie hipertensīvie līdzekļi ir indometacīns, piroksikāms un naproksēns. Retāk ibuprofēns un ketoprofēns izraisa hipertensiju. Turklāt indometacīna, piroksikāma un naproksēna uzņemšana mērenās terapeitiskās devās un ibuprofēna lietošana lielās devās samazina beta blokatoru (propranololu, atenololu), diurētisko līdzekļu (furosemīds, hipotiazīds), AKE inhibitoru efektivitāti un mazākā mērā ietekmē kalcija antagonistu hipotensīvo iedarbību..

NPL kardiovaskulāras blakusparādības

Sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas rodas apmēram 1-5% pacientu. Sirds un asinsvadu sistēmas komplikāciju risks ir visaugstākais gados vecākiem un seniāliem cilvēkiem ar "latentu" sirds mazspēju, arteriālu hipertensiju, koronāro artēriju slimību, cukura diabētu, kā arī pacientiem, kas cieš no iekaisuma reimatiskām slimībām (sistēmiskās sarkanās vilkēdes, reimatoīdā artrīta utt.)..).

NPL kardiovaskulāro iedarbību izraisa vairāki faktori. Pirmkārt, arahidonskābes produkti ir normāli - AĢIN2 un TxA2 ir nozīmīga loma asinsvadu homeostāzes regulēšanā (6. tabula). Otrkārt, iekaisuma process, ieskaitot tos, kas saistīti ar nelīdzsvarotību starp COX-2 atkarīgo AĢIN sintēzi2 un TxA2, var būt būtiska aterotrombozes attīstībā (7. tabula).

AĢIN bioloģiskā ietekme2 un TxA2

EikozanoīdsAvotsEfekti
AĢIN2Endotēlija šūnas; Asinsvadu gludās muskulatūras šūnas (SMC)ü antitrombotisks līdzeklis; ü Pretiekaisuma; ü izraisīt vazodilatāciju; ü kavē trombocītu mitogēnu izdalīšanos; ü nomāc MMC izplatību; ü kavē leikocītu adhēziju
TxA2Trombocīti; Monocītiü Trombocītu aktivators; ü Izraisa asinsvadu paplašināšanos; ü Veicina mitoģenēzi; ü Stimulē GMC izplatīšanos

Atklāts paliek jautājums par to, vai ārstēšana ar NPL (ieskaitot COX-2 inhibitorus) palielina asinsvadu komplikāciju risku, vai "otrādi", vai dažiem NPL ir "kardioprotektīvs" efekts. Saskaņā ar mūsdienu standartiem visiem pacientiem ar kardiovaskulāriem riska faktoriem ieteicams profilaktiski ievadīt mazas ASS devas (8. tabula)..

No praktiskā viedokļa ļoti svarīgi ir dati par ASS un NPL nelielu devu iespējamu nevēlamu mijiedarbību. Daži NPL (ibuprofēns, indometacīns) var konkurēt ar ASA par saistīšanos ar COX-1 aktīvo centru un atcelt aspirīna antitrombotisko iedarbību. Tomēr citi NPL, piemēram, ketoprofēns, diklofenaks un īpaši COX-2 inhibitori (celekoksibs un mieloksikāms) neuzrāda šo efektu..

Pēdējos gados ir iegūti dati par COX-2 atkarīgā iekaisuma nozīmīgo lomu aterosklerozes asinsvadu bojājumu attīstībā un progresēšanā. Ir ierosināts, ka COX-2, kas ir aterosklerozes asinsvadu bojājumu atkarīgs iekaisuma komponents, nomākšana noved pie endotēlija funkcijas uzlabošanās (piemēram, palielinot slāpekļa oksīda sintēzi un samazinot oksidatīvo stresu), no endotēlija atkarīgā vazodilatācija veicina aterosklerozes plāksnes stabilizāciju..

COX-1 un COX-2 ekspresija asinsvadu sienas šūnās normālos apstākļos un aterosklerozes gadījumā

COXKonstitutīvā izteiksmeEfektsIzraisīta hiperekspressija aterosklerozes gadījumāEfekts
COG-1Trombocītu endotēlija šūnasTxA2: trombocītu aktivizēšana, PGI vazokonstrikcija2 : vazodilatācija, trombocītu aktivizēšanas nomākumsMakrofāgu "putojošās" šūnas; Asinsvadu SMC; Arteriālais trombsVeicina aterotrombozes progresēšanu
COG-2--Endotēlija šūnas; Makrofāgi; Asinsvadu SMCVeicina aterosklerozes progresēšanu; AĢIN2 : vazodilatācija, trombocītu agregācijas nomākšana

Ieteikumi sirds un asinsvadu komplikāciju novēršanai, lietojot NPL

ü detalizēti informēt pacientus par NPL iespējamām kardiovaskulārām blakusparādībām

ü ar īpašu piesardzību izrakstīt NPL (vai izvairīties no tā) pacientiem ar sirds un asinsvadu komplikāciju risku

ü visu NSPL lietošanas laiku rūpīgi kontrolēt sirds un asinsvadu komplikācijas (īpaši asinsspiedienu)

ü nepārsniedziet ieteicamās NPL devas, jo, ilgstoši lietojot zāles lielās devās, palielinās kardiovaskulārais risks

ü kardiovaskulāru riska faktoru klātbūtnē izrakstīt nelielas aspirīna devas

8. tabula

Šī lapa pēdējoreiz tika modificēta 2016-08-01; Lapas autortiesību pārkāpums


Lai Iegūtu Vairāk Informācijas Par Bursīts